Niemal całe jej życie upłynęło na Grodzieńszczyźnie. Tu urodziła się (we dworze w Miłkowszczyźnie ok. 40 km od Grodna) i tu wychowywała do 10 roku życia, tu był grób jej ojca Benedykta Pawłowskiego (zmarł, gdy miała 3 lata), stąd wyjeżdżała do Warszawy na pensję sióstr sakramentek, w te strony wróciła po 5 latach nauki; w Grodnie brała w 1858 r. ślub z Piotrem Orzeszką, a do Miłkowszczyzny przyjechała po kilku latach pobytu we dworze męża w Ludwinowie na Polesiu; do Grodna wprowadziła się po utracie w 1870 r. Miłkowszczyzny i na grodzieńskim cmentarzu znalazła miejsce pośmiertnego spoczynku.

Oczywiście: nieraz wyruszała z Grodna do któregoś z dworów lub pobliskiego uzdrowiska Druskieniki, czasem do Wilna, kilka razy do Warszawy, parokrotnie na kurację aż do Marienbadu czy np. Wiesbaden. Często też narzekała na grodzieński prowincjonalizm i małomiasteczkowe odludzie. Z tym wszystkim wiedziała, że tylko ta ziemia jest jej prawdziwą ojczyzną, że ma wobec niej obowiązki moralne i że z niej bije ważne źródło jej pisarstwa.

Życie jej osobiste nie należało do biografii szczęśliwych. Dzieciństwa nie miała sielskiego, bo matka - kobieta urodziwa i patriotka egzaltowana, ale formalistka w sprawach etykiety - nie umiała okazać uczuć córce, a potem koso patrzyła na jej literackie aspiracje. Małżeństwo z Orzeszką okazało się transakcją majątkową (Eliza należała do "najlepszych partii" w okolicy), a nie "związkiem serc", toteż rychło rozczarowała się do człowieka, który dystansował się od jej prac oświatowych wśród ludu i unikał spisków patriotycznych, on zaś z sarkazmem odniósł się do jej aktywności w powstaniu styczniowym. Choć zapłacił za jej konspiracje zsyłką - odeszła od niego i zakochawszy się w lekarzu Święcickim wystąpiła o unieważnienie małżeństwa. Gdy to uzyskała kosztem kilku tysięcy rubli, ukochany nie zdecydował się na ślub. Na dramatr ozstania nałożyła się utrata zadłużonej Miłkowszczyzny i dozgonny wyrzut sumienia, bo majątek przeszedł w rosyjskie ręce. Potem nowy dramat: uczucie do grodzieńskiego adwokata Stanisława Nahorskiego, żonatego z ciężko chorą kobietą, co ściągało na Orzeszkową bojkot towarzyski, trwający aż do pożaru Grodna w 1885 r., kiedy to - sama dotknięta stratą mieszkania - stała się organizatorką i dysponentką pomocy dla tysięcy pogorzelców. Za Nahorskiego mogła wyjść dopiero w r. 1894 po śmierci jego żony.

Fenomenu Orzeszkowej trudno nie podziwiać, jeśli się zważy, że pracując na partykularzu - z dala od ośrodków fermentu intelektualnego - i jako kobieta nie mając szans na studia wyższe, odegrała rolę pionierki pozytywizmu polskiego. Z pensji wyniosła znajomość francuskiego i niemieckiego oraz nieco wiedzy na poziomie gimnazjalnym. Całą ogromną resztę zawdzięczała samokształceniu i bibliotece po ojcu z dziełami pisarzy oświecenia. Dzięki temu księgozbiorowi jej talent literacki żywił się zasobami tradycji, które po klęsce powstania zyskały nową aktualność. Toteż nim jeszcze warszawscy entuzjaści Comte`a, Milla, Spencera i Darwina sformułowali swe hasła, ona - grodzieńska samotnica - w warszawskich czasopismach lansowała tendencyjność jako zasadę twórczości literackiej, a potem stosunkowo wcześnie (w pracy O powieściach T. T. Jeża, 1878) dopomniała się o realizm. Ona inicjowała debatę o emancypacji kobiet (studium Kilka słów o kobietach 1870, powieść Marta 1876) i ona wcześniej niż inni wypowiadała wojnę antysemityzmowi. Nawiązała kontakty z Żydami, na które przed nią zdobywali się tylko nieliczni (np. Kraszewski, by napisać powieść Żyd), i odbyła studia na temat historii, kultury i religii Żydów, owocujące szeregiem utworów (nowele Daj kwiatek, Silny Samson 1877 i Gedali 1884, powieść Meir Ezofowicz 1878, rozprawa O Żydach i kwestii żydowskiej 1882, powieść historyczna Mirtala 1886).

Na jej twórczość literacką składa się ok. 30 powieści, ok. 120 obrazków, nowel i opowiadań, kilka utworów dramatycznych i kilkadziesiąt artykułów o tematyce literackiej i społecznej. Po II wojnie ukazało się też 9 t. jej korespondencji w opracowaniu E. Jankowskiego (na wydanie czekają jeszcze 2 tomy).

Przed r. 1880 w jej beletrystyce przeważała poetyka tendencyjności, którą wtedy pisarka uważała za warunek twórczości prawdziwie wartościowej. Nie sztuka dla sztuki i nie "wyuzdane fantazje", bajkowe postacie i dziwaczne fabuły mają ożywiać literaturę nowoczesną - pisała w Kilku uwagach nad powieścią (1866) - lecz zgodne z rozumem odtwarzanie "całkiem ziemskich rzeczy", użyteczność i aktualne cele szlachetne. Liczyła do nich przedsiębiorczość, pracowitość, kształcenie synów szlacheckich w zawodach mieszczańskich, zrywanie z salonowym snobizmem, równouprawnienie obyczajowe kobiet, ich prawo - w wypadku nieudanego małżeństwa - do legalnego rozwodu, przygotowywanie do zawodów praktycznych, sprawiedliwe opłacanie ich pracy itp. Obowiązywała przy tym perswazyjna poetyka. W takich jej powieściach "z tezą", jak np. Ostatnia miłość (1867), Z życia realisty (1868), Pan Graba (1870), Pamiętnik Wacławy (1870) i Rodzina Brochwiczów (1876) - mentorska wszechwiedza narracyjna idzie w parze z jednoznacznymi ocenami świata przedstawianego, a bohaterowie, ich wypowiedzi i zdarzenia są ilustracjami założonych dążności. Jakkolwiek ta zasada twórczości prowadziła do schematyzmu w ujmowaniu postaci (czarne lub jasne charaktery), do upraszczania fabuł i naiwnie "wymownych" zakończeń, to jednak niektóre z powieści i nowel tendencyjnych przekazywały sporo realistycznej wiedzy o ówczesnym społeczeństwie. Nie przypadkiem Marta została przetłumaczona na 15 języków obcych i po II wojnie światowej miała w Polsce 19 wydań, a Meira Ezofowicza wydano 22 razy i przełożono na 13 języków.

W powieściach i nowelach pisanych w drugiej połowie życia Orzeszkowa nigdy nie rezygnowała z dydaktyzowania, tyle że ów dydaktyzm nie wyrażał się w tak ostentacyjnych kształtach, a wyrazistość tezy niezbyt szkodziła poetyce realistycznej. W kilku utworach pisanych ok. 1880 r. analizowała "gasnące siły" pokolenia młodzieży, które w atmosferze represji politycznych po 1863 r. zaraża się nihilizmem narodowym lub radykalizmem socjalnym (Sylwek Cmentarnik 1879, Widma 1880, Zygmunt Ławicz i jego koledzy 1881, Bańka mydlana 1882). W powieściach z życia ludu białoruskiego, bliskich naturalistycznym studiom "z natury", ukazywała dramaty społeczne swojego czasu. W Nizinach (1884) przedstawiła tragedię wyrobnicy z folwarku, matki nieślubnych chłopców, bezbronnej wobec łajdackiego adwokata, który wyłudził od niej oszczędności całego życia, obiecując uwolnienie jednego z jej synów z wojska. W Dziurdziach (1885) opisała ponurą zbrodnię, popełnioną po pijanemu przez zabobonnych chłopów na kobiecie posądzonej o czary.

W Nad Niemnem (1887), najgłośniejszej swej powieści, przypominającej atmosferą i optymistycznym finałem Pana Tadeusza Mickiewicza, przedstawiła panoramę życia ziemiaństwa i schłopiałej szlachty zagrodowej. Umieściła tę wizję na tle nadniemeńskiej przyrody, zakorzeniła ją w kulturze pieśni, pracy i ładu moralnego zagrodowców oraz w demokratycznych i patriotycznych przesłaniach r. 1863, a ożywiła nadzieją odrodzenia narodowego. Wbrew pesymistycznym opiniom o rzeczywistości, wyrażanym w utworach wcześniejszych, poprzez motyw mezaliansu (panna z familii ziemiańskiej wyjdzie za zagrodowca) zakończyła fabułę pojednaniem obu środowisk ku obopólnemu pożytkowi i dobru ojczyzny. W kolejnym utworze o drobnej szlachcie - powieści Bene nati (1891) - nie powtórzyła jednak krzepiącej oceny tego środowiska.

W drugiej wybitnej powieści - Chamie (1888) - zdaniem niektórych recenzentów przypominającej atmosferą moralną utwory Lwa Tołstoja, rolę pierwszoplanową odgrywa zaufanie pisarki do sacrum ludowej mądrości i etyki, ucieleśnionej tu w rybaku znad Niemna. Sekunduje jej nieufność do cywilizacji miejskiej, manifestowana także w wielu innych utworach Orzeszkowej. Jest to utwór o miłości i litości, ale także o tragedii wyobcowania, którego ofiarą okaże się neurasteniczka, zatruta miazmatami tej cywilizacji.

Na plon ostatniego 15-lecia twórczości Orzeszkowej składają się takie powieści, jak Dwa bieguny (1893), Pieśń przerwana (1894), Australczyk (1895), Argonauci (1899) i Anastazja (1902), "dwugłos korespondencyjny" Ad astra (1903 - pisany wespół z Tadeuszem Garbowskim) i kilka zbiorów nowel (Melancholicy 1896, Iskry 1898, Chwile 1901, Przędze 1903). Formułowała tu refleksje o niepokojących ją problemach schyłku wieku. Były to m. in. problemy "kołderki cywilizacji" (tak określiła blichtr kulturowy w noweli Liść uschły w tomie Iskry), dekadentyzmu i "argonautyzmu", tj. ucieczek po "złote runo" z kraju, w którym jest cierpienia więcej niż gdzie indziej. Na tym tle staczała walkę z "emigracją zdolności" i w 1899 r. potępiła Conrada za to, że oddał zasobnej Anglii swoją "zdolność twórczą". Do końca pozostała budzicielką sumień i orędowniczką literatury jako służby społeczeństwu.

W 1905 r. kandydowała wraz z Sienkiewiczem i Lwem Tołstojem do nagrody Nobla. Nagrodę otrzymał Sienkiewicz.

Jednym z "wieczornych" jej utworów jest tom opowiadań i wspomnień o ludziach, wypadkach i atmosferze powstania styczniowego, który mogła opublikować dzięki złagodzeniu cenzury po 1905 r. Jego tytuł ­ Gloria victis - wyrażał wiarę w sens walki o dobrą sprawę, nawet jeśli nie kończy się ona zwycięstwem.